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Die Beweise für U=U: „Vernachlässigbares Risiko“ bedeutet „Kein Risiko“

Original article in English.

U=U logoSimon Collins, HIV i-Base

Im letzten Jahr haben sich Hunderte von HIV-Organisationen einer neuen Kampagne angeschlossen, um die Aussage zu unterstützen, dass keine sexuelle Übertragung von HIV stattfindet, wenn die Viruslast unter einer HIV-Behandlung nicht mehr nachweisbar ist.

Während die dramatischen Auswirkungen der HIV-Therapie auf die Reduzierung der HIV-Übertragung seit langem bekannt sind, ist es neu zu sagen, dass die Therapie die sexuelle Übertragung vollständig stoppt.

Diese Veränderung ist umso wichtiger, als Vorurteile und Diskriminierungen gegenüber HIV-posi- tiven Menschen immer noch weit verbreitet sind. So ist es zwar leicht, auf die Frage, ob jemand mit einer nicht nachweisbaren Viruslast noch infektiös ist, einfach “nein” zu antworten, aber es ist komplizierter zu erklären, warum.

Dieser Artikel fasst ausgewählte Schlüsselstudien aus 20 Jahren akkumulierter Evidenz zusammen, die die Vorurteile gegen und Befürchtungen vor HIV, die immer noch weit verbreitet sind, direkt in Frage stellen sollen.

U=U: nicht nachweisbar = nicht übertragbar (oder nicht infektiös)

Die 2016 gestartete Kampagne Undetectable = Un- transmittable (U=U) basiert auf der folgenden Aus- sage: “Eine mit HIV lebende Person, die eine nicht nachweisbare Viruslast hat, überträgt HIV nicht auf ihre Partner”. (1,2)

Die Erklärung wurde von mehr als 350 HIV-Organisationen aus 34 Ländern unterschrieben, darunter führende wissenschaftliche und medizinische Organisationen wie die International AIDS Society (IAS), UNAIDS und die British HIV Association (BHIVA). (2)

Die Unterstützung für die Aussage ist auch bemerkenswert, da die Wissenschaft nicht in der Lage ist, ein Negativ zu beweisen – d. h., dass etwas nicht passieren wird.

Stattdessen müssen jetzt Leute, die behaupten, dass HIV übertragbar ist, wenn die Viruslast nicht nachweisbar ist, den Beweis dafür erbringen

20 Jahre Beweise

Der wissenschaftliche Ansatz zum Verständnis der Welt besteht in der Regel aus drei Phasen:

1. Etwas beobachten.
2. Bildung einer Hypothese, die die Beobachtung erklären kann.
3. Überprüfung der Hypothese in einem geeigneten Experiment.

Die Stärke dieses Ansatzes liegt darin, dass eine gute Studie wie- derholbar sein muss. Wenn die Er- gebnisse stimmen und nicht zufällig sind, müssen andere For- scher in der Lage sein, die Studie zu wiederholen und jedes Mal ähnliche und konsistente Ergeb- nisse erhalten.

Die Beweislage zur Untermauerung von U=U umfasst verschiedene Arten von Studie: Beobachtungsstudien, randomisierte Studien, systematische Übersichtsarbeiten und Expertenmeinungen umfassen.

Die wichtigsten Stationen dieser Zeitleiste sind:

  • 1998: Beobachtungen, dass die Dreifachtherapie (ART) die Übertragung verringerte.
  • 1998: Expertenmeinung zur Verringerung des Risikos
  • 2000 – 2005: prospektive Beobachtungsstudie und ähnliche Forschungsarbeiten (Rakai-Kohorte und andere).
  • 2008: weitere Begutachtung und Überprüfung der Nachweise (Swiss Statement).
  • 2011: Erste Evidenz aus einer randomisierten klinischen Studie (HPTN 052).
  • 2014 – 2017: weitere prospektive Beobachtungsstudien (PARTNER und Opposites Attract) – die ersten Studien, die Daten über Risiken für schwule Männer liefern.
  • 2016 – 2017: weitere Expertenmeinung (U=U- Kampagne).

Jede dieser Studien wird nun näher erläutert.

Frühe Hinweise: Übertragung von Mutter zu Kind und ugandische heterosexuelle Paare

Ein bemerkenswerter Bericht vom Juli 1998 lieferte einige der ersten klinischen Belege für die Auswirkungen der Viruslast auf die HIV-Übertragung.

Auf der IAS-Konferenz in Genf berichtete Dr. Karen Beckerman über eine kleine Gruppe HIV-positiver Frauen in San Francisco, die während der Schwangerschaft eine Dreifachtherapie eingesetzt hatten. Bevor es eine HIV-Behandlung gab, kam es in etwa 30 % der Fälle zu einer Übertragung von der Mutter auf das Kind; seit der AZT-Monotherapie in etwa 10% und nun reduzierte die Dreifachtherapie die Übertragungen auf nahezu Null. (3)

Obwohl diese Studie eher über vertikale als über sexuelle Übertragung berichtete, lieferte sie klinische Ergebnisse, die zeigten, dass eine nicht nachweisbare Viruslast ein höheres Übertragungsrisiko verhinderte.

Bei der Aktualisierung der US-amerikanischen Be- handlungs-Richtlinien im Dezember 1998 wurde dann als weiterer Grund für den Start einer HIV-Therapie die „mögliche Verringerung des Risikos einer HIV-Übertragung“ genannt. (4)

Diese Expertenrichtlinien stellten fest, dass es keine direkten Beweise für diese Aussage gäbe und betonten, dass Kondome auch bei nicht nachweisbarer Viruslast verwendet werden sollten – aber die Aufnahme in das 100-seitige Dokument führender US-Ärzte war wichtig.

Eine der nächsten Schlüsselstudien lieferte direkte Beweise für den Zusammenhang zwischen Virus- last und dem Risiko einer sexuellen HIV-Übertragung. Dies war eine prospektive Kohortenstudie an 415 serodifferenten heterosexuellen Paaren in Rakai, Uganda, bei der jeweils einer der Partner HIV-positiv und der andere HIV-negativ war. Die Studie von Thomas Quinn und Kollegen wurde im New England Journal of Medicine im Jahr 2000 ver- öffentlicht (5).

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 22 Monaten war das Risiko einer HIV-Übertragung deutlich mit einer höheren Viruslast gekoppelt. Unter den 51 Paaren, bei denen der HIV-positive Partner eine Viruslast von weniger als 1.500 Kopien/ml hatte, wurde keine Übertragung beobach- tet.

Mehrere Details der Rakai-Studie sind wichtig. Die Studie fand statt, bevor es eine wirksame HIV-Behandlung gab und der Kondomgebrauch war niedrig. Man stellte fest, dass die Übertragungsraten für Männer und Frauen ähnlich waren und dass andere STIs das HIV-Risiko nicht beeinflussten. Man fand auch hoch signifikante Auswirkungen von Beschneidung – alle Männer, die während der Studie positiv wurden, waren unbeschnitten.

Diese Ergebnisse sind mittlerweile 17 Jahren alt.

Expertenmeinung und Beweise: Die Schweizer Erklärung (EKAF-Statement)

Von 2000 bis 2008 berichteten viele kleinere Stu- dien über eine Verringerung anderer Übertra- gungswege oder ergänzten Beobachtungsdaten durch unterstützende Forschung, wie z. B. die Wirkungen der antiretroviralen Therapie (ART) in Ge- nitalflüssigkeiten.

Beispielsweise berichtete 2005 eine spanische Ko- horte über 393 heterosexuelle serodifferente Paare, bei denen der negative Partner im Zeitraum 1991 bis 2003 HIV-positiv wurde. Die Ergebnisse wurden für drei Zeiträume – vor der ART (1991-1993), frühe ART (1996-1998) und moderne ART (1999-2003) – präsentiert und berichteten keine Übertragungen, wenn der positive Partner eine ART erhielt. [6]

Diese Ergebnisse mussten mit Vorsicht interpretiert werden, da andere Faktoren im Laufe der Zeit das Infektionsrisiko verringerten: So wurden häufiger Kondome verwendet und die Menschen hatten mit zunehmendem Alter weniger Sex. Dennoch: Keine Übertragungen.

Im Jahr 2008 veröffentlichten Petro Vernazza und seine Kollegen von der „Eidgenössischen Kommission für Aids-Fragen’ (EKAF) die erste hochkarätige Studie, die zu dem Schluss kam, dass ART die Übertragung gestoppt hat. [7]

Dieses in französischer Sprache veröffentlichte, aber schnell ins Englische übersetzte Papier war eine Antwort auf die Gesetze in der Schweiz, die eine HIV-positive Person kriminalisierten, wenn sie Sex mit einem negativen Partner hatte, selbst wenn Kondome verwendet wurden oder wenn ein Paar mit vollem Einverständnis schwanger werden wollte. In diesem Aufsatz wurden mehr als 25 Studien diskutiert und es wurde festgestellt, dass keine Übertragung stattgefunden hatte. Das geschätzte Risiko als sehr seltenes Ereignis lag bei weniger als 1 zu 100.000 (0.001%) – und damit praktisch bei Null.

Wichtige Erwägungen für das Swiss Statement waren, dass die HIV-positive Person ihre Medikamente sorgfältig einnimmt (also keine Einnahmen auslässt), eine nicht nachweisbare Viruslast hat und keine weiteren sexuell übertragbaren Infektionen hat, die die Viruslast erhöhen könnten.

Die EKAF-Statement wurde nicht nur breit publiziert, sondern auch oft kritisiert und hat sich da- durch einen hohen Bekanntheitsgrad erworben. Daher forderten die Schweizer andere Ärzte und Forscher auf, alle Fälle zu melden, die diese Behauptung widerlegten. Angesichts des Wettbewerbscharakters der akademischen Forschung ist es bemerkenswert, dass nach fast zehn Jahren keine Fälle veröffentlicht wurden, die das Swiss Statement widerlegen.

Randomisierte Studie: HPTN 052

Im Jahr 2011 berichteten US-Forscher unter der Leitung von Myron Cohen und Kollegen vom HIV Prevention Treatment Network (HPTN) über frühe Ergebnisse aus der HPTN 052 Studie. [8]

HPTN 052 rekrutierte mehr als 1.700 serodifferente Paare (hauptsächlich im südlichen Afrika, Latein- amerika und Südostasien). Es handelte sich dabei fast ausschließlich um heterosexuelle Paare. Die HIV-positiven Partner wurden randomisiert, um entweder sofort mit mit der ART zu beginnen oder zu warten, bis ihre CD4-Zellzahl auf unter 350 Zellen/μl gesunken war (dies galt damals in den WHO-Richtlinien als Richtwert für den Beginn der Behandlung).

Alle Paare wurden mit Kondomen und Informationen über die Reduzierung des HIV-Übertragungsrisikos unterstützt, aber es wurde schnell klar, dass HIV-Übertragungen fast ausschließlich in der auf ART wartenden Gruppe auftraten. Von den 39 Übertragungen erfolgten 28 durch den HIV-positiven Partnern. Davon waren 27 in der Gruppe, die noch keine ART erhielt. Die einzige Übertragung in der Sofort-ART-Gruppe erfolgte innerhalb weniger Wochen nach Behandlungsbeginn, als die Viruslast mit Sicherheit noch nicht unter der Nachweisgrenze lag

Dies zeigte, dass ART in direktem Zusammenhang mit dem Schutz vor sexueller Übertragung stand, und die HPTN 052-Studie wurde frühzeitig abgebrochen, so dass alle HIV-positiven Teilnehmer sofort eine ART erhalten konnten. Eine länger Nachbeobachtung der Teilnehmer von HPTN 052 über weitere vier Jahre bestätigte diese frühen Ergebnisse. [9]

HPTN 052 lieferte Beweise um HIV-positiven Menschen den Zugang zur ART früher zu ermöglichen, um ihre Partner zu schützen – die Behandlung als Prävention (Treatment as Prevention, TasP). Die Studie konnte aber nur relative Unterschiede zwi- schen den beiden Studiengruppen ausweisen aber kein ein tatsächliches Risiko zu quantifizieren (auch wenn das Risiko nur theoretisch war).

Auch dies war eine Studie an Heterosexuellen; Analsex wurde selten berichtet und Kondom-Nutzung war relativ hoch. Dies bedeutete, dass ART zwar nachweislich die Infektionen reduzieren konnte, aber die Studie nicht abschätzen konnte, wie gering dieses Risiko oder das wahrscheinliche Risiko für verschiedene Arten von Sexualität war.

Große Beobachtungskohorten: PARTNER-Stu- die und „Opposites Attract“

1999, mehrere Jahre vor den Ergebnissen von HPTN 052, hat eine Gruppe europäischer Forscher unter der Leitung von Jens Lundgren vom Centre of Excellence for Health, Immunity and Infections (CHIP) die prospektive Beobachtungsstudie PART- NER begonnen. [10,11]

Die PARTNER-Studie war wichtig, weil sie serodifferente Paaren rekrutierte, bei denen der HIV-positive Partner eine ART erhielt und bei denen die Paare nicht immer Kondome benutzten.

Wichtig ist, dass etwa ein Drittel der fast 900 Paare schwule Männer waren und dass die Studie detaillierte Fragebögen zur sexuellen Aktivität enthielt,

um das Risiko auf der Grundlage der ausgeübten Praktiken abzuschätzen. Wie bei allen Studien erhielten auch hier alle Teilnehmer Informationen wie sich das Risiko einer HIV-Übertragung verringern lässt, einschließlich kostenloser Kondome. Alle Paare wurden nachbeobachtet um zu sehen, ob Übertragungen stattfanden.

In einer geplanten Frühanalyse, die auf einer Kon- ferenz im Februar 2014 vorgestellt wurde, berichtete PARTNER über null gekoppelte Übertragungen (d.h. innerhalb der Beziehung) nach mehr als 44.000 Sexkontakten, wenn keine Kondome verwendet worden waren und die Viruslast nicht nachweisbar war (definiert als weniger als 200 Ko- pien/ml). [10]

PARTNER gab auch Entwarnung hinsichtlich kurzer Erhöhungen der Viruslast („Blips“) oder anderer sexuell übertragbarer Infektionen (STI). Bei den 91 Paaren, bei denen der positive Partner über eine STI berichtete (ungefähr ein Drittel der homosexuellen Paare hatten offene Beziehungen), wurde ebenfalls keine Übertragung von HIV beobachtet. Die endgültigen Ergebnisse, die im Juli 2016 vor- gestellt und veröffentlicht wurden, berichteten nach 58.000 Sexakten ohne Kondome von keinem einzigen HIV-Übertragungsereignis. [11]

Die Ergebnisse der PARTNER-Studie waren welt- weit in aller Munde, aber weniger bekannt war, dass die bahnbrechenden Ergebnisse erst nach fast zwei Jahren veröffentlicht wurden. Dies hängt wahrscheinlich mit den Auswirkungen zusammen, die die Ergebnisse auf HIV-Präventionskampagnen haben würden, die immer auf der Verwendung eines Kondoms basierten, selbst wenn die begrentze Wirksamkeit der reinen Kondomprävention aufgrund der anhaltend hohen Rate der HIV-Übertragung klar war.

Da die PARTNER-Studie auch eine Quantifizierung des theoretischen Risikospektrums (die Obergrenze des 95% Konfidenzintervalls) ermöglichen sollte, sammelte die PARTNER 2-Studie weiterhin Ergebnisse bei homosexuellen Paaren, um ein ausgewogenes Verhältnis von Beweisen zu heterosexuellen Daten zu gewährleisten. [12]

Schließlich, auf der IAS-Konferenz in Paris im Jahr 2017, zeigten die Ergebnisse der Studie „Opposites Attract“ an 358 schwulen Männerpaare aus Australien, Thailand und Brasilien, ebenfalls keine einzige HIV-Übertragung zwischen den Partnern bei 17.000 kondomlosen Sexakten. [13]

Wiederum waren STIs nicht ungewöhnlich (in rund 1.000 Fällen) und führten nicht zu einer HIV-Übertragung.

„Null“ oder „vernachlässigbar“: Wo ist der Un- terschied?

Eine HIV-Übertragung, auch ohne Kondom und ohne ART, ist ein seltenes Ereignis.

Zum Beispiel reicht die durchschnittliche obere Spanne des geschätzten Risikos pro Exposition von 0,014 für aufnehmenden Analsex (14 in 1000) bis zu 0,001 für aufnehmenden oder eindringenden Vaginalsex (1 in 1000) und die unteren Bereiche sind um ein Vielfaches niedriger. [14]

Jedoch während der ersten 2 bis 4 Wochen nach der Infektion, wenn die Viruslast mehrere Millionen Kopien/mL betragen kann und Leute noch glauben, dass sie HIV-negativ sind, ist das Risiko höher. Dies führte zu Präventions-Kampagnen, die unterstrei- chen, dass jemand, der glaubt, dass er/sie HIV-negativ ist (basierend auf seinem/ihrem letzten HIV Test), ein viel höheres relatives Risiko darstellt, als eine HIV-positive Person mit nicht nachweisbarer Virenlast unter einer HIV-Therapie.

Auch wenn das berechnete Risiko für eine HIV- Übertragung bei nicht nachweisbarer Viruslast immer kleiner wurde, taten sich manche schwer damit, tatsächlich von einem „Null-Risiko“ zu sprechen. Es blieb beim sprachlichen Rumgeeiere von „Restrisiko“ oder „praktisch vernachlässigbar“.

Die bedeutendste Veränderung im letzten Jahr, ge- trieben durch die U=U-Kampagne, war, dass füh- rende HIV-Wissenschaftler nun klar sagen, dass ein „vernachlässigbares theoretisches Risiko“ tatsächlich Null ist.

Beweisumkehr: Zeigen, dass eine Übertragung möglich ist

Bei keiner großen, prospektiven Studie, die darauf angelegt war, Übertragungen bei einer nicht nachweisbaren Viruslast zu entdecken, konnte eine solche gezeigt werden.

Das heißt, es gibt bis heute keinen überzeugenden Beweis, der zeigt, dass eine HIV-Übertragung bei nicht nachweisbarer Viruslast möglich ist.

Damit kehrt sich die wissenschaftliche Herausfor- derung vom Nachweis der Sicherheit zum Nachweis des Risikos um. Rein theoretische Risiken sind nicht mehr ausreichend, um Stigmatisierung und Diskriminierung und schon gar nicht Kriminalisierung aufrechtzuerhalten.

Vielmehr gibt es keine Beweise dafür, dass eine HIV-Übertragung stattfindet, wenn die Viruslast nicht nachweisbar ist. Wer die Theorie einer möglichen HIV-Übertragung durchsetzen will, muss dies jetzt nachweisen.

Schlussfolgerung

Ein umfassendes Beweismaterial stützt nun die U=U-Erklärung. Dies reicht von frühen klinischen und theoretischen Studien über kleine Beobachtungsstudien, randomisierte Studien bis hin zu den großen, prospektiven Kohorten.

Zudem wurden keine Fälle von HIV-Übertragungen gemeldet, seit mehr als neun Jahren, seitdem das Swiss Statement veröffentlicht wurde. Dies schließt Daten für homosexuelle Männer, für Paare, die Analsex haben, über Zeiträume ein, in denen „Blips“ mit kurzzeitig erhöhter Viruslast wahrscheinlich sind und sogar wenn STIs vorliegen.

Tatsächlich ist es unrealistisch zu glauben, dass irgendetwas im Leben ohne Risiko ist, auch wenn das tatsächliche Risiko gleich null ist. Auch wenn irgendwann in der Zukunft ein unglückseliger und seltener Fall von Übertragung mit nicht nachweisbarer Viruslast gemeldet wird, ist die U=U-Kampagne immer noch richtig, um die Lücke zwischen Null und der realen Bedeutung von „vernachlässigbar“ zu schließen.

Autor: Simon Collins

http://i-base.info/htb/32308

Übersetzt mit DeepL, nachbearbeitet von S. Schwarze

Quellen

  1. Undetectable = Untransmittible
    https://www.preventionaccess.org
  2. U=U consensus statement: Risk of sexual transmission of HIV from a person living with HIV who has an undetectable viral load.
    https://www.preventionaccess.org/consensus
  3. Beckerman K et al. Control of maternal HIV-1 disease during pregnancy. Int Conf AIDS 1998 Jun 28-Jul 3; 12:41. Poster abstract 459.
    http://i-base.info/ttfa/wp-content/uploads/2012/05/Beckerman-Abs459-IAS-geneva-1998.pdf (PDF)
  4. U.S. Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. December 1998.
    https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/archive/adult-and-adolescent-guidelines
    https://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf (PDF)
  5. Quinn TC et al. Viral load and heterosexual transmission of HIV type 1. Rakai Project Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 921-929. Free online access.
    http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200003303421303
  6. Castilla J, del Romero J, Hernando V, Marincovich B, Garcia S, Rodriguez C. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40:96-101. Free full text.
    http://journals.lww.com/jaids/Fulltext/2005/09010/Effectiveness_of_Highly_Active_Antiretroviral.16.aspx
  7. Vernazza P et al. HIV-positive individuals not suffering from any other STD and adhering to an effective antiretroviral treatment do not transmit HIV sexually. (Les personnes séropositives ne souffrant d’aucune autre MST et suivant un traitment antirétroviral efficace ne transmettent pas le VIH par voie sexuelle). Bulletin des médecins suisses 89 (5), 30 January 2008. Included with English translation.
    http://i-base.info/qa/wp-content/uploads/2008/02/Swiss-Commission-statement_May-2008_translation-EN.pdf (PDF)
  8. Cohen MS et al for the HPTN 052 Study Team. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. Supplementary information. NEJM 2011; 365:493-505.
    http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1105243
  9. Cohen MS et al. Final results of the HPTN 052 randomized controlled trial: antiretroviral therapy prevents HIV transmission. IAS 2015, 19 – 22 July 2015, Vancouver. MOAC0101LB.
    http://dx.doi.org/10.7448/IAS.18.5.20482
  10. Rodger A et al. HIV transmission risk through condomless sex if HIV+ partner on suppressive ART: PARTNER Study. 21st CROI, 3-6 March 2014, Boston. Oral late breaker abstract 153LB.
    http://www.croiwebcasts.org/console/player/22072 (webcast)
  11. Rodger AJ et al for the PARTNER study group. Sexual activity without condoms and risk of HIV transmission in serodifferent couples when the HIV-positive partner is using suppressive antiretroviral therapy. JAMA, 2016;316(2):1-11. DOI: 10.1001/jama.2016.5148. (12 July 2016). Full free access.
    http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.2016.5148
  12. PARTNER2 Study (2014–2017).
    http://www.cphiv.dk/PARTNER-2
  13. Grulich A et al. HIV treatment prevents HIV transmission in male serodiscordant couples in Australia, Thailand and Brazil. IAS 2017, Paris. Oral abstract TUAC0506LB.
    http://programme.ias2017.org/Abstract/Abstract/5469
  14. Fox J et al. Quantifying sexual exposure to HIV within an HIV-serodiscordant relationship: development of an algorithm. AIDS 2011, 25:1065–1082. DOI:10.1097/QAD.0b013e328344fe4a. Free online access.
    http://journals.lww.com/aidsonline/Abstract/2011/05150/Quantifying_sexual_exposure_to_HIV_within_an.7.aspx
  15. Collins S. Undetectable = Uninfectious. Positive Person’s Forum, 1 July 2017, Glasgow.
    http://i-base.info/slide-sets
    http://i-base.info/wp-content/uploads/2016/02/Positive-Forum-Scotland-2017-Undetectable-FINAL.pdf (PDF)
  16. US CDC News. Dear colleague: national gay men’s HIV/AIDS awareness day. (27 September 2017)
    https://www.cdc.gov/hiv/library/dcl/dcl/092717.html